在南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院周明國(guó)教授的辦公室書(shū)架上，兩本鮮紅的證書(shū)格外醒目，那是周明國(guó)課題組分別于2010年和2012年獲得的國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

今年，周明國(guó)課題組的“創(chuàng)制殺菌劑氰烯菌酯選擇性新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用”再次捧得2018年國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。他書(shū)架上虛位以待的位置，將被第三個(gè)沉甸甸的“國(guó)獎(jiǎng)”證書(shū)填滿。

這一次，他的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了極其重要的殺菌劑新靶標(biāo)——肌球蛋白，揭示了自主研發(fā)的新型農(nóng)藥氰烯菌酯的作用靶標(biāo)和選擇性遺傳基礎(chǔ)，探明了肌球蛋白藥敏性分化及抗藥性風(fēng)險(xiǎn)，研發(fā)了稻麥鐮刀菌病害安全高效防控新技術(shù)，創(chuàng)新了技術(shù)推廣策略，提高了農(nóng)藥創(chuàng)制和鐮刀菌病害及毒素控制的科技水平?？芍^全面打響了一場(chǎng)堅(jiān)實(shí)的糧食保衛(wèi)戰(zhàn)。

“知己知彼，百戰(zhàn)不殆”：三中“國(guó)獎(jiǎng)”的絕密“兵法”

“我是研究農(nóng)藥和植物病害防控的。”周明國(guó)毫不避諱他的研究方向：“聽(tīng)到‘農(nóng)藥’兩個(gè)字，老百姓常常膽戰(zhàn)心驚，談‘藥’色變。不過(guò)我有信心，我們研制的農(nóng)藥比有的醫(yī)藥還要安全?！?/p>

農(nóng)藥一般是指在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，為保障、促進(jìn)植物或農(nóng)作物健康成長(zhǎng)，所施用的殺蟲(chóng)、殺菌和除草的一類(lèi)藥物統(tǒng)稱(chēng)，特指在農(nóng)業(yè)上用于防治有害生物以及調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)的藥物。

周明國(guó)專(zhuān)注研究的農(nóng)藥就是屬于其中殺菌劑的范疇。

既然要“殺”的是一種“菌”，那么是什么菌？它們“頑固”在哪里？為何讓周明國(guó)團(tuán)隊(duì)數(shù)十年如一日誓與它們“一決高下”？

上世紀(jì)70年代中期，一場(chǎng)突如其來(lái)的小麥赤霉病害席卷長(zhǎng)江中下游和淮河流域，導(dǎo)致當(dāng)時(shí)的小麥幾乎顆粒無(wú)收?！拔业募胰顺粤俗约悍N的小麥都會(huì)莫名其妙的嘔吐。”時(shí)隔40年，周明國(guó)依然對(duì)當(dāng)時(shí)小麥赤霉病對(duì)產(chǎn)量和人的健康危害記憶猶新。

小麥赤霉病又名麥穗枯、爛麥頭，是由一類(lèi)叫作鐮刀菌的真菌侵染危害的，不僅可造成小麥20%-50%以上的大幅減產(chǎn)，流行時(shí)甚至絕收，還會(huì)讓“生病”的小麥含有病菌毒素等有害物質(zhì)，嚴(yán)重危害人畜健康，使小麥完全失去食用和飼用價(jià)值。

1982年，周明國(guó)從南京農(nóng)學(xué)院植保系（現(xiàn)南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植保學(xué)院）畢業(yè)并留校工作。從那時(shí)起，他就開(kāi)始了病害防控和殺菌劑研究，誓要打贏這場(chǎng)曠日持久的糧食保衛(wèi)戰(zhàn)。

既然是一場(chǎng)惡戰(zhàn)，就必須先有縝密的“兵法”。

知己知彼，百戰(zhàn)不殆。就是周明國(guó)團(tuán)隊(duì)信心十足對(duì)付“敵人”鐮刀菌的“兵法”。

初步探明“敵人”活動(dòng)的基本情況，研發(fā)有效的武器和作戰(zhàn)方案，是2010年周明國(guó)團(tuán)隊(duì)以第二完成單位獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)的項(xiàng)目——“小麥赤霉病致病機(jī)理與防控關(guān)鍵技術(shù)”完成的主要任務(wù)。在這一階段，團(tuán)隊(duì)不僅發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致小麥赤霉病的“罪魁禍?zhǔn)住薄活?lèi)叫做“鐮刀菌”的微小生物，還對(duì)其致病機(jī)理、流行規(guī)律及防治方法“盡在掌握”。

就這樣，團(tuán)隊(duì)漂亮地打響了大戰(zhàn)前夕“知彼”的第一炮。

此后，一種名叫“多菌靈”的殺菌劑不僅被用來(lái)對(duì)付鐮刀菌，防治小麥赤霉病和水稻惡苗病，還被廣泛用于其他多種作物病害防治。然而不久，局部地區(qū)相繼爆發(fā)了可怕的重大糧食作物抗藥性災(zāi)害。

“病菌在面對(duì)化學(xué)武器長(zhǎng)期絞殺的過(guò)程中，也在不斷演化，形成了應(yīng)對(duì)‘多菌靈’的抗性變異群體。”周明國(guó)說(shuō)，這樣一來(lái)，原有的殺菌劑非但沒(méi)能讓鐮刀菌“滾蛋”，反而讓小麥和水稻的病情惡化，甚至刺激病菌產(chǎn)生更多的DON毒素。

如今，周明國(guó)的研究已充分證明，40年前讓家人嘔吐的就是這種名為DON的毒素，它不僅導(dǎo)致作物病害，更會(huì)嚴(yán)重危害人體健康。

果然，此后作物病害的發(fā)展態(tài)勢(shì)正如他所擔(dān)心的那樣愈演愈烈——找不到解決方法的種植戶，只能盲目增加農(nóng)藥用量，混用各類(lèi)農(nóng)藥?？顾幮詾?zāi)害就這樣持續(xù)惡化，病害發(fā)生愈加嚴(yán)重，藥害、農(nóng)藥殘留、環(huán)境污染和作物毒素含量成倍增長(zhǎng)等問(wèn)題層出不窮。

對(duì)此，周明國(guó)團(tuán)隊(duì)始終憂心忡忡。

終于，在兩年后的2012年，課題組找到了“多菌靈”在這場(chǎng)防治戰(zhàn)役中屢戰(zhàn)屢敗的原因，讓課題組更加“知彼”。

那一年，周明國(guó)以第一完成人的身份再次獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。其成果“重要作物病原菌抗藥性機(jī)制及監(jiān)測(cè)與治理關(guān)鍵技術(shù)”，探明了水稻惡苗病、油菜菌核病和小麥赤霉病菌等作物病原菌抗藥性的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，研發(fā)了快速診斷技術(shù)，一步步摸清了“敵人”對(duì)付傳統(tǒng)農(nóng)藥“多菌靈”的慣用“伎倆”，并研發(fā)出了新式“武器”。

“這是一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、專(zhuān)門(mén)對(duì)付鐮刀菌的‘新武器’！”周明國(guó)說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)，這種叫做“氰烯菌酯”的武器，在防治小麥赤霉病方面的威力不僅高于“多菌靈”3倍，用藥量還可減少一半以上，更能降低小麥谷粒中90%的鐮刀菌毒素，對(duì)動(dòng)植物和環(huán)境微生物特別安全。

有“利器”在手，周明國(guó)團(tuán)隊(duì)又邁出了“知己”的一大步。

“擒賊先擒王”：更精準(zhǔn)“靶標(biāo)”的發(fā)現(xiàn)

有了“新武器”的助力，在2012年以后的全新攻關(guān)周期里，周明國(guó)團(tuán)隊(duì)開(kāi)始著眼于“訓(xùn)練”如何讓“氰烯菌酯”殺菌的“槍法”更為精準(zhǔn)。

經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次的試驗(yàn)，他們終于又有了新的收獲。

“我們發(fā)現(xiàn)殺菌劑極其重要的新靶標(biāo)——肌球蛋白-5?！边@是一種生命體活動(dòng)中不可或缺的生物大分子，已被國(guó)際殺菌劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（FRAC）認(rèn)定分類(lèi)為全新的選擇性殺菌劑新靶標(biāo)——馬達(dá)蛋白。顧名思義，這一類(lèi)靶標(biāo)其具有“馬達(dá)”般的超強(qiáng)活力，在細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸中具有提供能量的關(guān)鍵作用，是病菌體內(nèi)當(dāng)之無(wú)愧的“王牌”蛋白。

“這就如同汽車(chē)的引擎，能給汽車(chē)前進(jìn)的充足馬力?！倍屩苊鲊?guó)團(tuán)隊(duì)興奮的是：“它正是我們的新式武器‘氰烯菌酯’所要攻擊的靶標(biāo)！

“如果引擎被擊穿，汽車(chē)還能開(kāi)嗎？”周明國(guó)比喻到，作為鐮刀菌運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)的“馬達(dá)”，一旦被氰烯菌酯“瞄準(zhǔn)”擊破，鐮刀菌必被“一槍斃命”！可謂“擒賊先擒王”。

為了讓氰烯菌酯能像巡航導(dǎo)彈一樣的精準(zhǔn)發(fā)射、百發(fā)百中，周明國(guó)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)肌球蛋白-5特定的第216、217、418和420位氨基酸殘基正是它的關(guān)鍵位點(diǎn)。也就是說(shuō)，團(tuán)隊(duì)探明了肌球蛋白的致命“軟肋”，只要研發(fā)的殺菌劑能夠瞄準(zhǔn)這些致命“靶心”，鐮刀菌一定“在劫難逃”。

“我們的成果未來(lái)甚至可以被進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，用于治療由鐮刀菌引起的人類(lèi)疾病。”周明國(guó)說(shuō)，肌球蛋白藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，不僅為農(nóng)用殺菌劑的研發(fā)提供了選擇性新靶標(biāo)，還為新醫(yī)藥的開(kāi)發(fā)提供了有效參考。

“緩兵之計(jì)”：延緩鐮刀菌抗藥性發(fā)展

但是，即使有了精良的“武器”，掌握了敵人的“軟肋”，也并不意味著能“一戰(zhàn)而定”。

這是因?yàn)榧∏虻鞍椎慕Y(jié)構(gòu)總是在不斷變化的。它甚至在不同生物體中、不同時(shí)間階段的呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)都會(huì)不盡相同。

事物總是具有其兩面性。從農(nóng)藥安全角度上看，多變的肌球蛋白具有高度的選擇性，對(duì)其他生物特別安全；但從另一個(gè)角度看，它也會(huì)利用自己“百變”的特性，不斷改變之前曾與藥劑完美對(duì)位的“靶位”結(jié)構(gòu)，躲避打擊而產(chǎn)生抗藥性，讓藥劑效果喪失殆盡。

“如果長(zhǎng)時(shí)間使用同一種殺菌藥劑，必然又會(huì)產(chǎn)生新的抗藥性?！敝苊鲊?guó)解釋到：“‘多菌靈’會(huì)使鐮刀菌產(chǎn)生抗藥性，‘氰烯菌酯’也會(huì)產(chǎn)生同樣的問(wèn)題。”

所以，他的團(tuán)隊(duì)未雨綢繆，對(duì)“敵人”保持警惕，探明肌球蛋白變異規(guī)律和性質(zhì)，力爭(zhēng)把鐮刀菌再次產(chǎn)生抗藥性的周期拉長(zhǎng)，為研制更加精良的“武器”騰出時(shí)間。

“這也是一種緩兵之計(jì)?！敝苊鲊?guó)說(shuō)。

周明國(guó)團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探明了肌球蛋白-5對(duì)藥物敏感性的分化機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其至少有12個(gè)氨基酸殘基可發(fā)生不同水平的抗藥性變化，揭示了各位點(diǎn)變異頻率和抗性風(fēng)險(xiǎn)。

團(tuán)隊(duì)還特別研制了“組合型武器”。這些“武器”可以根據(jù)不同生態(tài)區(qū)域病害發(fā)生的特征和抗藥性發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)攻擊不同靶位。核心藥劑“氰烯菌酯”與戊唑醇等藥劑的4種增效組合殺菌劑獲得了國(guó)家農(nóng)藥正式登記，它們同時(shí)具有防治多種病害、延緩抗藥性、降低毒素等作用，而且用藥量還比“多菌靈”一下子減少60%。

這種氰烯菌酯抗性治理策略也被FRAC高度認(rèn)可，將其作為合理應(yīng)用肌球蛋白抑制劑的科學(xué)依據(jù)。

摸清了規(guī)律，研制了新藥，就要讓實(shí)驗(yàn)室里的科研成果實(shí)實(shí)**的“落地”。

單堿基變異的抗藥性LAMP簡(jiǎn)便、快速診斷技術(shù)的發(fā)明，實(shí)現(xiàn)了抗藥性實(shí)時(shí)高通量檢測(cè)，使團(tuán)隊(duì)的這一愿望變成了現(xiàn)實(shí)。

團(tuán)隊(duì)首先在多菌靈和咪鮮胺抗性發(fā)生嚴(yán)重的地方進(jìn)行成果推廣和應(yīng)用。他們采用LAMP檢測(cè)法，在田間地頭隨時(shí)隨地進(jìn)行監(jiān)測(cè)，短短4-5個(gè)小時(shí)就能讓老百姓看到監(jiān)測(cè)結(jié)果。

有了大量真實(shí)的藥敏性檢測(cè)數(shù)據(jù)，再讓新的組合武器“閃亮登場(chǎng)”，一旦藥效與“多菌靈”形成鮮明對(duì)比，種糧老百姓必然對(duì)周明國(guó)團(tuán)隊(duì)的最新成果“心服口服”。

“這種推廣的新策略的確發(fā)揮了很好的示范效應(yīng)。因?yàn)檫@建立在我們對(duì)新式‘武器’氰烯菌酯的各種技術(shù)參數(shù)了熟于心的基礎(chǔ)上。我們可以游刃有余地對(duì)付帶有抗藥性的各類(lèi)頑固‘?dāng)橙恕?，而絕不是空喊口號(hào)?！敝苊鲊?guó)說(shuō)，僅在近3年，團(tuán)隊(duì)已在病害發(fā)生最為嚴(yán)重的10個(gè)省市推廣肌球蛋白抑制劑系列產(chǎn)品，防控小麥赤霉病和水稻惡苗病9000多萬(wàn)畝，減少用藥4650噸，減損糧食340萬(wàn)噸，降低麥粒真菌毒素含量85%，保證了糧食品質(zhì)，減少經(jīng)濟(jì)損失220多億元，使之成為防治赤霉病和惡苗病家喻戶曉的首選技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益雙豐收，促進(jìn)了鄉(xiāng)村振興和綠色發(fā)展。

“有了對(duì)付敵人的先進(jìn)武器，并不意味著能高枕無(wú)憂?！敝苊鲊?guó)透露說(shuō)，盡管采用了延緩氰烯菌酯抗性的應(yīng)用技術(shù)，但是抗藥性遲早還會(huì)卷土重來(lái)。

剛剛從領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)上走下來(lái)的周明國(guó)團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)踏上了這場(chǎng)糧食保衛(wèi)戰(zhàn)的新戰(zhàn)場(chǎng)。他們得爭(zhēng)分奪秒，力爭(zhēng)在“緩兵”期內(nèi)，研發(fā)出更加先進(jìn)的顛覆性“新武器”。

周明國(guó)感慨，這場(chǎng)惡戰(zhàn)還將持續(xù)下去。